がんの発生は遺伝子に傷が入り異常が生じることだと考えられていることから、近年がんの遺伝子を調べることによって、個々のがんに合わせた治療を行う「がんゲノム医療」が注目されています。2019年には遺伝子に変異がないか調べる「がん遺伝子パネル検査」の一部が保険収載されるなど、がんゲノム医療が広がりつつあります。「がんゲノム医療の進展に伴い、がんに対する考え方も変わってきた」と話す国立がん研究センター東病院消化管内科長の吉野孝之先生に、現状から課題までを伺いました。

臓器別の考え方から「臓器横断的治療」へ

これまでがんといえば、肺がん、大腸がんなど臓器別に分類し、治療を行うことが主流でした。しかし、がんゲノム医療が進展することによってがんの分類に新しい視野が生まれ、治療方針の検討にも影響が及んでいます。

たとえば、がん遺伝子検査でがんの遺伝子変異を明らかにしてみると、がんの発生、進行に関わる「ドライバー遺伝子」が臓器を特定しない（臓器横断的）で存在することが明らかとなり、その遺伝子の異常を標的とした治療薬（分子標的薬）でそれぞれ同じ治療が行えることが分かってきました。つまり、肺がんと大腸がんは従来完全に異なる病気として治療が行われてきましたが、同じドライバー遺伝子によって生じている場合は、同じ治療薬を使用することができる可能性もあるということです。

そこで、近年ではドライバー遺伝子別に検討する「Tumor agnostic（臓器横断的）」という考え方が登場しました。これによって、碁盤の目のように広がる幅広い治療方法から、個々のがんの特性に合わせた治療方針を立てることもできるようになっています。

同じ臓器のがんもより細かく分類可能に

さまざまなタイプのドライバー遺伝子が発見されたことで、同じ臓器のがんでもこのタイプ別にさらに細かく分類することが可能になり、それに基づいた治療を検討する必要があるといわれるようになってきました。そのため、がんの分類の仕方も臓器別ではなくドライバー遺伝子のタイプ別で分類する新しい考え方がされるようになりました。このようなタイプ別の分類のことを「サブタイプ」と呼び、このうちまれなタイプを「希少フラクション」と呼びます。

つまり、希少フラクションである場合は、たとえ肺がんであっても希少がんと同じ考え方で治療を行う必要があるといえるのです。

がんの治療の発展にも期待

「希少がん」とは「人口10万人あたり6例未満のまれながん」のことを指します。患者数が少ないがゆえに診療・受療上の課題がほかのがんに比べて大きく、一般的ながんと比較すると標準治療の確立が難しいことが現状です。しかし、まれながんではあるものの実に200種類近くの希少がんが存在し、全体で見ると15〜20％程度の患者さんがいることになります。これはみなさんもよく知る肺がんや乳がんなどと肩を並べる割合です。

ただし、前でお話した通り、がんの分類や治療における新しい考え方が出てきています。そのため、今後ドライバー遺伝子別の分類や治療が確立されると、希少がんでも治療を行える可能性があり、飛躍的な発展が期待できます。

同じ遺伝子でも治療薬の効果に違いが

実際に治療や研究が進むなかで同じドライバー遺伝子を持っていても臓器によって、治療薬の効き目が異なることも分かってきました。この差は、がんが持つドライバー遺伝子の「依存度」、つまりドライバー遺伝子ががん細胞の生存や増殖に関わっている度合いによるものです。具体的に依存度が高いがんでは、治療薬を投与すればドライバー遺伝子の機能を止めることができるため、効果が現れやすいとされています。一方、依存度が低いがんでは複数のドライバー遺伝子ががんの発生に関わっていることもあり、いったんは治療薬の効果を示しても、再びがん細胞が増えてしまうことが多いです。

適切な治療薬に結びつく例は一握り

ドライバー遺伝子が続々と発見されている一方で、それに適した治療薬がまだ開発されていないという課題もあります。日本では、2019年にがん遺伝子パネル検査の一部が保険診療となり、現在に至るまで活発に検査が行われています。しかし、この検査によってドライバー遺伝子が見つかり適切な治療薬に結びつく例は一握りで、当院のデータでは10％程度です。また、治療で用いられる治療薬はほとんどが未承認薬なので、現状は治験という形で治療を受けることになります。

私たちはより多くの患者さんに適切な治療薬を届けられるよう、数多くの治験を自ら立ち上げるほか、他施設の治験にも積極的に参加しています。具体的には2021年現在当院での11件に他施設での治験も加えると、常に50件程度の治験に参加していることになります。

標準治療前の検査で治療の長期計画立案も可能に

さらにもう1点課題があります。それは、保険診療で行えるがん遺伝子パネル検査の対象が、標準治療が終了した、あるいは終了が見込まれる固形がんの患者さんのみだということです。つまり、かなり進行した患者さんに検査を行うことになるため、現行のルールではその有用性を十分に発揮できていないと考えられます。

たとえば、標準治療後の効果が限定的だった場合の患者さんは、すでに全身状態が悪いことも多く、生存期間は残念ながら90日程度といわれています。一方、がん遺伝子パネル検査は検査から結果が出るまでに約50日かかりますから、検査結果が出る頃にはかなり衰弱されてしまう患者さんが多く、仮に適切な治療が見つかったとしても受けられない可能性があるのです。

このことからも私は標準治療を開始する前に行うことが、がん遺伝子パネル検査に適したタイミングだと思っています。手術治療や放射線治療、薬物治療を本格的に受ける前にドライバー遺伝子が分かっていれば、治療の長期計画が立てられます。また、その時点で適した治療薬がなくても、治療を続けていくなかで新しい治療薬が登場し、治験などに参加できる可能性も高まります。

そこで、日本臨床腫瘍学会・日本癌治療学会・日本癌学会の3学会が合同で発行している「次世代シークエンサー等を用いた遺伝子パネル検査に基づくがん診療ガイダンス改定第2.1版」では、治療の流れにこだわらず担当医が必要と感じたタイミングでがん遺伝子パネル検査を行うことを推奨しています。1人でも多くの患者さんによりよい治療を提供するために、誰もが早い段階で自分のがんのドライバー遺伝子を調べられるようになることを望みます。

個別化医療の実現目指す「サーキュレートジャパン」を始動

現在私たちは大腸がんの手術後の患者さんを対象に、「リキッドバイオプシー」を用いて患者さんごとの個別化医療実現を目指すプロジェクト「サーキュレートジャパン（CIRCULATE-Japan）」を新たに立ち上げました。リキッドバイオプシーは、血液からがんの疑いの有無や遺伝子変異を検出するもので、患者さんの負担が少なく繰り返し行える利点があります。

一般的に手術後は、大腸がんは再発を予防するため抗がん剤による化学療法が行われます。しかし再発リスクには個人差があり、化学療法をしなくても再発の心配がほとんどないと考えられる方もいれば、強い化学療法を行わなければ再発してしまう可能性が高い方もいます。そこでこのプロジェクトでは、遺伝子検査によってそれぞれの患者さんの再発リスクを個別に判断し、術後の化学療法を行うか否か、行う場合にはどれくらいの強度の治療を行うかを検討することによって、がんの再発を抑えながらも過剰な化学療法を控えるための研究を行っています。

また、現在のがん遺伝子パネル検査は手術などで採取した組織を検体としていますが、リキッドバイオプシーにより、今後は血液検査でがんが早期発見できるようになったり、ドライバー遺伝子を見つけ、適切な治療薬を選択したりできる時代が来ることを期待しています。